卫材株式会社（总部：东京，首席执行官：内藤晴夫，“卫材”）近日宣布，已在日本获得EZH2抑制剂“Tazverik®200 mg片剂”（氢溴酸泰泽司他，注：他泽司他）的生产和上市许可，用于治疗EZH2基因突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（仅在标准治疗不适用时使用）。
本次获批基于卫材在日本开展的一项多中心、开放性、单臂II期临床试验（研究206）1和Epizyme, Inc.（总部：美国马萨诸塞州）在日本境外开展的其他研究2的结果。研究206入组了EZH2基因突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者。该研究的主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性。该研究达到了主要终点目标，并超过了预先指定的肿瘤缓解阈值，具有统计学意义：经独立审查的指标，即EZH2突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者（n=17）的ORR为76.5%（90%置信区间（CI）：53.9 - 91.5）。该研究中观察到的治疗中出现的不良事件（发生率≥25%）为味觉障碍（52.9%）、鼻咽炎（35.3%）、淋巴细胞减少症（29.4%）和血肌酸磷酸激酶升高（29.4%）。卫材将根据MHLW规定的批准条件，对所有接受“Tazverik”治疗的患者开展一项上市后特殊使用结果调查（所有病例监测），直到达到预定的患者数量。
“Tazverik”是表观遗传酶EZH2的一种新型小分子抑制剂，通过Epizyme的专利产品平台创建。“Tazverik”是一大类表观遗传相关蛋白中的组蛋白甲基转移酶之一，通过特异性靶向促进癌症进展的EZH2，调节癌症相关基因的表达、抑制癌细胞的生长3。卫材负责该药物在日本的开发和销售，而Epizyme负责日本以外的所有地区。在美国，“Tazverik”于2020年1月获得加速批准用于治疗上皮样肉瘤，2020年6月获得加速批准用于治疗滤泡性淋巴瘤（编者注1）。
滤泡性淋巴瘤是一种低级别B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的10-20%。滤泡性淋巴瘤通常生长缓慢，而且对化疗敏感。然而，因为该疾病反复复发，滤泡性淋巴瘤仍难以治愈，需要研发新的治疗策略。据报道，7%至27%的滤泡性淋巴瘤患者伴有EZH2基因功能获得性突变4,5，在日本约有600至2400名滤泡性淋巴瘤患者发生EZH2突变。Roche Diagnostics K.K.（总部：东京）的EZH2基因突变伴随诊断检测“cobas®EZH2突变检测”于2021年5月获得批准。
卫材旨在提供“Tazverik”作为EZH2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤的新治疗选择，持续满足癌症患者及其家属和医务人员的多样化需求，为提升其福祉做出贡献。
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[编者注]
1.关于“Tazverik 200 mg片剂”（氢溴酸泰泽司他，研发代码：E7438，Epizyme, Inc.的研发代码：EPZ-6438）
“Tazverik”是一种靶向EZH2的新型口服小分子抑制剂。根据双方2011年3月达成的针对EZH2的研发和销售合作协议，卫材和Epizyme利用Epizyme的专利产品平台进行了联合研发。该药物选择性地抑制EZH2，EZH2与S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）竞争，从而抑制H3K27的甲基化。由于2015年3月两家公司的合作协议发生变更，卫材负责该药物在日本的开发和销售，而Epizyme负责日本以外的所有地区。
在日本岐阜县的川岛工业园，也就是本品在日本的生产地点，卫材已成功开发出创新的制药生产技术，即所谓的“持续生产”，并将其应用于实际生产。持续生产通过集成制造自动化和实时质量监测技术，有助于药品的质量改进和稳定供应。此外，连续生产作为一种新的药品生产方法，能够提高效率、节省空间和能源，同时减少环境负荷，是一项备受关注的技术。卫材是最早采用连续生产系统（CTS-MiGRA）的公司之一，并将该技术应用于本品的生产。
本品于2020年1月在美国获得加速批准，用于治疗“不适合接受根治性切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤的成人和≥16岁的儿童患者”。此外，同年6月，本品获得加速批准，用于治疗“既往接受过至少2种治疗方案且EZH2突变阳性（经FDA批准的检测方法检测）的成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤”，以及“没有令人满意的替代治疗选择的成人复发/难治性滤泡性淋巴瘤”。
2.关于表观遗传学
表观遗传学是研究基因功能获得性激活/失活机制的科学分支，研究在DNA碱基序列不发生改变的情况下，基因功能如何通过细胞分裂进行遗传。导致基因表达调控的修饰实例包括DNA的甲基化和组蛋白的修饰（甲基化、乙酰化、磷酸化等）。
3.关于EZH2
EZH2是一大类表观遗传相关蛋白中的组蛋白甲基转移酶之一，特异性催化组蛋白H3在赖氨酸27（H3K27）的甲基化，从而控制各种基因的表达。研究表明，由EZH2功能获得性突变、过表达或EZH2抑制因子的功能障碍引起的H3K27甲基化增加在致癌过程中起到重要作用。
1 Shinya Rai，et al. Tazemetostat治疗日本复发或难治性EZH2突变阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的II期研究。2021年AACR会议，CT176.
2 Franck Morschhauser，et al. Tazemetostat治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者：一项开放标签、单臂、多中心、II期试验。《柳叶刀肿瘤学》，2020年11月；21(11):1433-1442。
3 Sarah K. Knutson, Satoshi Kawano,Yukinori Minoshima, et al. EPZ-6438选择性抑制EZH2可导致对EZH2突变型非霍奇金淋巴瘤的强效抗肿瘤活性。《分子癌症治疗学》，2014年4月；13(4):842-854。
4 Csaba Bödör，et al. EZH2突变频繁，代表滤泡性淋巴瘤的早期事件。《血液学》，2013年10月；122(18),3165-3168。
